Гипоталамус и гипофиз

Существует тесная взаимосвязь между нервной и эндокринной системами; она становится особенно очевидной на примере функ­ций гипоталамуса и двух долей гипофиза.
В норме гормоны, синтезируемые в гипоталамусе, определяют функционирование обеих долей гипофиза, хотя по генезу и функ­циональным особенностям передняя и задняя доли гипофиза совершенно различны. Гипоталамус имеет обширные анатомиче­ские связи с другими структурами головного мозга. Поэтому нет ничего удивительного в том, что при состоянии стресса и рас­стройствах психики изменяется секреция гормонов гипофиза и, следовательно, гормонов многих других эндокринных желез.

Гормоны гипоталамуса
В гипоталамусе происходит биосинтез двух основных групп гормонов, которые соответственно связаны с функционированием задней и передней долей гипофиза.

Гипоталамус и задняя доля гипофиза
В гипоталамусе синтезируется 3 пептида, которые мигрируют вдоль нервных проводящих путей ножки гипофиза, а затем поступают в тканевые резервы задней доли гипофиза. Гипотала­мус осуществляет регуляцию высвобождения этих пептидов в кровоток.
Пептидными гормонами задней доли гипофиза являются: 1) ан­тидиуретический гормон (АДГ, аргининвазопрессин), который мы рассматривали в гл. II; 2) окситоцин—гормон (сходный по структуре с АДГ), который регулирует выделение молока из лактирующей молочной железы, а также может участвовать в ини­циации сокращений матки при родовом акте, хотя в норме роды возможны и в отсутствие окситоцина. В акушерской практике этот гормон можно использовать для стимуляции родовой деятельно­сти; 3) нейрофизин, функция которого не выяснена, но который может способствовать транспорту и переходу в резервные формы в задней доле гипофиза двух других указанных выше пептидных гормонов.

Гипоталамус и передняя доля гипофиза
Гипоталамус не имеет прямой иннервационной связи с перед­ней долей гипофиза. Однако в гипоталамусе осуществляется био­синтез низкомолекулярных соединений (регулирующих гормонов или факторов), которые транспортируются к клеткам передней доли гипофиза через гипоталамическую портальную систему. Сеть кровеносных капилляров, относящихся к системе гипоталамического воротного кровообращения, в срединном возвышении голов­ного мозга образует вены, которые проходят по ножке гипофиза, а затем разделяются на вторичную капиллярную сеть в передней доле гипофиза. Высокая местная концентрация гормонов гипота­ламуса стимулирует или подавляет секрецию в общий кровоток гормонов из клеток передней доли гипофиза.
Среди клеток передней доли гипофиза различают ацидофилы, базофилы и хромофобы. Эта простая классификация основана на различии свойств данных клеток при их взаимодействии с краси­телями. При помощи более совершенных методов можно иденти­фицировать клетки, секретирующие определенные гормоны.

К числу яцидофилов относятся клетки двух типов. Одни из них секретируют гормон роста (ГР), другие—пролактин. Эти простые полипептиды, в молекулах которых последовательность аминокислотных остатков частично одинакова, могут непосредст­венно воздействовать на периферические ткани. Нервные импуль­сы оказывают ясно выраженное влияние на стимуляцию или ингибирование функций гипоталамуса.

Базофилы секретируют гормоны, воздействующие на другие эпдокриппыс железы. Процесс стимуляции их функционирования обеспечивает главным образом гипоталамус. Различают три типа клеток. Одни из них секретируют тиротропин (ТТР, тиреотропный гормон), который действует на щитовидную железу. Другие секретируют гонадотропины, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин) и лютепнизирующий гормон (ЛГ, лютропин), которые действуют на половые железы. Эти гормоны по структуре сходны с гликопротеинами. В секреции данных гормо­нов нервная регуляция играет менее важную роль, чем регуляторные механизмы, функционирующие по принципу обратной связи. В клетках третьего типа происходит биосинтеза высокомо­лекулярного полипептида (проопиокортина), являющегося прогормоном и для адренокортикотропного гормона (АКТГ; кортикотропин), и для рлипотропина (ЛПТ), которые секретируются параллельно.
В коре надпочечников АКТГ стимулирует секрецию, но не альдостерона, а других стероидных гормонов. В молекуле АКТГ имеется фрагмент, обладающий меланопитостимулирующей актив­ностью. Поэтому при высоком содержании АКТГ в циркулирую­щей крови часто отмечают усиление пигментации.

ЛПТ, возможно является предшественником эндорфинов, на­поминающих по свойствам опиаты. Более подробно рассматривать эндорфины мы не будем.
Хромофобы, которых ранее считали лишенными гормональной активности, содержат в действительности секреторные гранулы. Аденомы, состоящие из хромофобов, часто секретируют гормоны, особенно пролактин.

Регуляция секреции гормонов передней доли гипофиза
Двумя наиболее важными физиологическими факторами, воз­действующими на секрецию гормонов передней доли гипофиза, являются механизмы нейрональной регуляции, а также регуля­ции, осуществляемой по принципу обратной связи.

Внегипоталамические нервные импульсы модифицируют (и иногда превосходят) эффекты других механизмов регуляции. Фи­зический или эмоциональный стресс, психические заболевания могут приводить к таким же результатам и даже дать толчок развитию эндокринного заболевания. Для тестирования функций передней доли гипофиза используют стресс гипогликемией, вызы­ваемой введением инсулина. Стресс может также стимулировать секрецию гормона задней доли гипофиза АДГ.

Функционирование механизма обратной связи опосредуется содержанием гормонов железымишени в циркулирующей крови. Секрецию тройного гормона обычно угнетает повышение содержа­ния гормона железымишени в кровотоке. Эта отрицательная об­ратная связь может либо непосредственно угнетать секрецию гор­мона гипоталамуса, либо изменять его воздействие на клетки гипофиза (большая система обратной связи). Нарастание содер­жания гормона гипофиза может также угнетать секрецию гормо­на гипоталамуса (малая система обратной связи).

Врожденные ритмы. Высвобождение гормонов гипоталамуса (и, следовательно, гипофиза) происходит периодически. Сущест­вуют определенные закономерные ритмы секреции некоторых гор­монов. Данные о нарушении этих ритмов могут иметь диагностическое значение. В соответствующих разделах мы вернемся к рас­смотрению этого вопроса.

Воздействия лекарственных средств. Гипоталамус опосредует передачу нервных импульсов к химическим механизмам секреции гормонов. Не удивительно поэтому, что лекарственные средства, стимулирующие или блокирующие действие химических медиато­ров нервных импульсов (таких как катехоламины, ацетилхолин и серотопин), воздействуют на секрецию гормонов гипоталамуса и, следовательно, гипофиза. Например, такие лекарственные сред­ства, как аминазин, препятствуют эффекту дофамина, что при­водит к уменьшению секреции ГР (ослабленный эффект рилизингфактора) и повышению секреции пролатина (ослабленный эффект ингибирующего фактора). Противоположное действие в организме здорового человека оказывают бромокриптин (2бромаэргокриптин), стимулирующий присоединение дофамина к ре­цепторам гипофиза, и LДОФА (Ь3,4диоксифенилаланин), кото­рый превращается в дофамин. У больных акромегалией бромо­криптин вызывает парадоксальное угнетение избыточной секреции ГР.
В последующих разделах мы обсуждаем эти эффекты, исполь­зуемые в диагностике и терапии гипоталамогипофизарных рас­стройств.

Определение гормонов гипофиза. Все гормоны гипофиза пред­ставляют собой пептиды. Для определения их содержания обычно применяют радиоиммунологические методы. Клиницисту следует помнить, что специфичность и точность методов определения пептидных гормонов несопоставимы с таковыми, например, опреде­ления натрия. Получаемые результаты следует поэтому интер­претировать с должной осторожностью.

Нарушения секреции гормонов гипофиза.
Недоста­точность секреции гормонов часто бывает множественной, но при избыточной секреции речь обычно идет об одном гормоне.

ГОРМОН РОСТА (ГР)
Секрецию гормона роста ацидофильными клетками передней доли гипофиза регулирует соотношение между гипоталамическим ГРрилизинг гормоном (высвобождающим ГР) и соматостатином (ингибирующим высвобождение ГР).
Относительно редкие периоды повышения секреции ГР обычно связаны с физической нагрузкой, погружением в глубокий сон, снижением содержания глюкозы в крови приблизительно через 1 ч после приема пищи. В другие периоды уровень ГР может быть очень низким или не поддающимся определению, особенно у детей.

Соматостатин может также ингибировать секрецию ТТР. Он обнаружен не только в гипоталамусе и других отделах головного мозга, но также в клетках желудочнокишечного тракта и остров­ков Лангерганса поджелудочной железы. Он ингибирует секре­цию многих гормонов желудочнокишечного тракта.

Главной функцией ГР является стимуляция роста. Об этом свидетельствует тот факт, что недостаточность ГР в детском воз­расте приводит к низкорослости, а избыток — к чрезмерному рос­ту. Установлено, что ГР благоприятствует биосинтезу белка и, взаимодействуя с инсулином, стимулирует поступление аминокис­лот в клетки. Воздействие ГР на рост, по-видимому, опосредова­но соматомединами, которые представляют собой полипептидные факторы роста, синтезируемые в печени.
Для нормального роста требуются и другие факторы, такие как адекватное питание и тироксин. Ускорение роста при половом созревании, вероятно, обусловлено андрогенами.

ГР также оказывает влияние на метаболизм углеводов и жи­ров. Он препятствует поступлению в клетки глюкозы, тогда как инсулин способствует этому процессу. Непереносимость к углево­дам может быть обусловлена избытком ГР, которому обычно противостоит повышенная секреция инсулина. ГР стимулирует липолиз, и поскольку нарастающие концентрации свободных жир­ных кислот (СЖК) также противодействуют освобождению и действию инсулина, трудно провести грань между прямыми и косвенными антиинсулиновыми эффектами.

Гипогликемия (в противоположность гипергликемии) стиму­лирует секрецию ГР. Недостаточность ГР у взрослых очень редко приводит к развитию какихлибо симптомов.

Регуляция. Помимо упомянутых выше факторов, секрецию ГР могут стимулировать стресс, голодание, быстрое снижение содер­жания глюкозы в крови, введение некоторых аминокислот или лекарственых средств (таких как LДОФА). Секрецию ГР, на которую воздействует также содержание других гормонов, угнета­ет гипергликемия. Нарушения ответной реакции на перечислен­ные выше стимулирующие воздействия могут быть при ожире­нии, гипотиреоизе и понижении внутренней секреции половых желез, в некоторых случаях синдрома Кушинга и у пациентов, которым вводят большие дозы стероидов. Эстрогены потенциируют эффекты факторов, регулирующих секрецию ГР.

Избыток ГР: акромегалия и чрезмерный рост
У большинства пациентов с избытком ГР имеется ацидофиль­ная аденома гипофиза, что, по-видимому, является следствием чрезмерной стимуляции гипоталамуса. Поэтому после удаления аденомы гипофиза такое патологическое состояние может развить­ся вновь. Клинические симптомы зависят от того, развивается ли данное патологическое состояние до или после окостенения эпи­физов костей.

В детском возрасте избыток ГР приводит к чрезмерному росту. Сопутствующее недоразвитие половых желез может задерживать окостенение эпифизов, и в отдельных случаях рост пациентов может превышать 2,4 м. После завершения процессов окостенения могут развиться признаки акромегалии. Такие гиганты часто уми­рают в юности от инфекционных заболеваний или в связи с про­грессирующим ростом опухолей.

У взрослых после окостенения эпифизов избыток ГР вызыва­ет акромегалию. При этом нарастает общая масса костей и мяг­ких тканей, что приводит к увеличению размеров рук и других частей тела в результате утолщения мягких тканей. Возможны усиленный рост волос и стимуляция секреторной деятельности кожных желез. Часто заметны изменения черт лица в результате увеличения челюстей и пазух лицевых костей. Однако то обстоя­тельство, что черты лица пациента постепенно становятся более грубыми, может оставаться незамеченным в течение многих лет. Первоначально больные могут жаловаться на то, что становятся теснылш обувь, обручальные кольца. Размеры внутренних органов также нарастают; часто наблюдается кардиомегалия. Несмотря на увеличение щитовидной железы, ее функция у больных акромега­лией, как правило, не нарушается. Обычно имеют место расстрой­ства менструального цикла. В результате прорастания опухоли гипофиза в окружающие структуры могут появляться другие симптомы. Так, например, сдавливание перекреста зрительных нервов вызывает искажение полей зрения.
Если процесс разрушения железы внутренней секреции про­должается, может возникать недостаточность других гормонов передней доли гипофиза. Однако содержание пролактина может быть повышено.

Приблизительно в 25% случаев можно обнаружить наруше­ние толерантности к глюкозе. Но лишь примерно в половине из етих случаев развивается симптоматический диабет. Как правило, поджелудочная железа способна секретировать достаточно инсулина для того, чтобы превысить антагонистический эффект ГР. По-видимому, в этих условиях диабет развивается только у пред­расположенных к нему пациентов.
Иногда акромегалия — одно из проявлений множественного аденоматоза желез внутренней секреции.

Диагностика
Диагноз акромегалии ставят на основании результатов клини­ческих наблюдений и рентгенологических исследований. Содержа­ние ГР в сыворотке крови при акромегалии обычно выше, чем в норме, и может достигать нескольких сот мЕд/п. Однако посколь­ку диапазон пределов в норме очень велик, результаты обследова­ния амбулаторных пациентов не позволяют отличить больных акромегалией с умеренно повышенным содержанием ГР в сыво­ротке крови от здоровых людей.
Диагноз подтверждается обнаружением повышенного содержа­ния ГР, не устраняемого при повышении концентрации глюкозы в плазме крови.

Во время проведения теста на толерантность к глюкозе (ТТГ) у здорового человека содержание ГР в плазме крови значительно снижается. При акромегалии секреция ГР автономна, и содержа­ние ГР в плазме крови может оставаться неизменным, даже на­растать или лишь незначительно снижаться.
Данные о содержании ГР в плазме крови могут быть также использованы для контроля эффективности проводимого лечения.

Недостаточность гормона роста
Недостаточность ГР относительно редко бывает у нормально сложенных, но низкорослых детей. Приблизительно у половины из них имеется также недостаточность других гормонов. У неко­торых пациентов возможны органические поражения передней доли гипофиза или гипоталамуса, описана редкая, наследуемая по аутосомнорецессивному типу, форма заболевания, но во мно­гих случаях причину карликового роста установить не удается. Прогресирующая задержка роста может быть замечена уже на протяжении первых двух лет жизни. Единственный способ лече­ния основан на применении ГР, запасы которого ограничены. Поэтому так важно доказать, что у больного действительно дефи­цит ГР. Расстройства эмоциональной сферы могут сопровождать­ся явлениями недостаточности ГР, которые не удается отличить с помощью лабораторных проб от недостаточности ГР, обуслов­ленной органическими причинами.

Диагностика
У здоровых детей содержание ГР в плазме крови обычно низ­кое, и на основании определений концентрации ГР в крови редко удается поставить диагноз. Если брать кровь для анализов в те моменты, когда предполагаются физиологически высокие уровни ГР, можно избежать проведения неприятных для пациента тестов стимуляции секреции ГР. В качестве таких моментов выбирают время между 60 и 90 мин после погружения в сон и приблизи­тельно через 20 мин после усиленной физической нагрузки.
Если упомянутые выше исследования не позволяют исключить предположение о недостаточности ГР, приходится применять тест (один или более), связанный со стимуляцией секреции ГР. Одно­значное доказательство получения нормального ответа на стиму­ляцию опровергает диагноз, тогда как явное нарушение такого ответа подтверждает диагноз.
После того, как доказана недостаточность ГР, следует устано­вить ее причину с помощью соответствующих клинических и рентгенологических методов.

Недостаточность гипофиза
Причины недостаточности гипофиза
К числу обычных причин этого патологического состояния относятся: 1) разрушение или повреждение гипофиза или гипо­таламуса первичными или вторичными опухолями. Наиболее рас­пространенными источниками вторичных опухолей являются молочные железы или бронхи; 2) инфаркты, как правило, после­родовые (синдром Шихена) или в редких случаях другие тяже­лые заболевания сердечнососудистой системы; 3) хирургические операции на гипофизе или воздействия на гипофиз ионизирую­щей радиации.

К редко встречающимся причинам недостаточности гипофиза относятся: 1) травмы головы; 2) инфекции или гранулемы.
Явления недостаточности отдельных гормонов могут носить идиопатический характер.

Для недостаточности гипофиза характерна описываемая ниже клиническая картина. Это заболевание, однако, встречается ред­ко. Предположение о гипофункции передней доли гипофиза обыч­но возникает в следующих случаях:
1) при существовании клини­ческих и рентгенологических доказательств наличия опухоли гипофиза или соответствующим образом локализованной опухоли головного мозга;
2) при понижении внутренней секреции половых желез, гипотиреозе или недостаточности коры надпочечников, которые, по данным предварительного тестирования, имеют вто­ричное происхождение;
3) при низкорослости, обусловленной (согласно данным тестов) недостаточностью ГР.

Хотя иногда и может быть недостаточность того или иного отдельно взятого гормона (в частности, гормона роста или гонадотропинов), как правило, развивается дефицит нескольких гормо­нов. Поэтому, если доказана недостаточность одного гормона, важно установить, нарушена или соответствует норме секреция Других гормонов. Выяснение этого вопроса необходимо не только в связи с проблемами заместительной терапии, но также для оценки способности гипофиза реагировать на стресс, например, на такой как хирургические операции.

Передняя доля гипофиза обладает значительными функцио­нальными резервами. Клинические симптомы недостаточности функций передней доли гипофиза обычно отсутствуют до тех пор, пока патологическими процессами не разрушены приблизительно 70% ткани железы. Исключение составляют случаи, сопровож­дающиеся гиперпролактинемией, когда аменорея и бесплодие мо­гут быть ранними симптомами.

Последствия недостаточности гормонов
Нарастающее поражение гипофиза патологическими процесса­ми, как правило, прежде всего вызывает недостаточность гонадотропинов и ГР. Содержание в плазме крови АКТГ и/или ТТР может оставаться в пределах нормы и понизиться спустя месяцы или даже годы. Ниже мы перечисляем клинические и биохимиче­ские последствия недостаточности железмишеней.
Симптомами вторичной гипофункции половых желез, обуслов­ленной недостаточностью гонадотропинов, являются аменорея, бес­плодие, атрофия вторичных половых признаков, импотенция или утрата полового влечения. Характерна утрата волосяного покро­ва подмышечных областей и на лобке. У детей отмечается за­держка полового созревания.

Задержка роста у детей может быть обусловлена недостаточ­ностью гормона роста и ТТР.

Вторичный гипотиреоз (недостаточность ТТР) клинически бы­вает невозможно отличить от первичного гипотиреоза.

Вторичная гипофункция коры надпочечников (недостаточность АКТГ) в нескольких отношениях отличается от ее первичной формы (болезни Аддисона). У пациентов не отмечается гиперпигментации, поскольку имеется недостаточность (но не избы­ток) секреции АКТГ. Столь типичной для болезни Аддисона не­достаточности натрия при вторичной гипофункции коры надпочеч­ников не отмечается, поскольку секреция альдостерона (регули­руемая не АКТГ, а апгиотензином) в пределах нормы. Однако может быть существенная гппонатриемия, обусловленная разбав­лением крови в результате недостаточности кортизола, необходи­мого для нормальной экскреции воды. Кортизол необходим также для поддержания нормального давления крови; недостаточность АКТГ сопровождается гипотонией. Гиперкалиемия не является обычной. В связи с недостаточностью кортизола и/или гормона роста такие пациенты очень чувствительны к воздействию инсу­лина, и гипогликемия при голодании может быть характерным признаком.

Нарушения лактации, обусловленные недостаточностью пролактина, могут развиться в условиях послеродовых инфарктов гипофиза (синдром Шихена). Однако при недостаточности функ­ций гипофиза, обусловленной ростом новообразований, содержа­ниепролактина часто повышено, что может вызывать галакторею (секрецию молочных желез).
При недостаточности функций гипофиза, как и при болезни Аддисона, пациенты могут погибнуть в связи с дефицитом секре­ции АКТГ и, следовательно, кортизола в условиях стресса, вы­званного, например, инфекционным заболеванием или хирургиче­ской операцией. Другие опасные для жизни осложнения — гипо­гликемия, чрезмерное обводнение тканей и гипотермия.

Оценка функции передней доли гипофиза
Интерпретация результатов исследований гормонов гипофиза часто бывает затруднена, поскольку низкое содержание этих гор­монов не всегда указывает на заболевание, а нормальный уро­вень гормонов не позволяет исключить поражение гипофиза, обла­дающего большими функциональными резервами. Наиболее чет­кое подтверждение или опровержение предполагаемого диагноза недостаточности функций гипофиза получают путем прямого из­мерения содержания гормонов гипофиза после стимуляции.
Если прямые определения содержания гормонов гипофиза невозможны, косвенные доказательства недостаточности функций гипофиза могут быть получены путем обнаружения сниженной секреции железымишени в условиях введения соответствующего тропного гормона (см. гл. VI, VII и VIII), но результаты иссле­дований часто бывает трудно интерпретировать.
Следует помнить, что длительная недостаточность гипофиза может привести к вторичной атрофии железымишени, в резуль­тате чего развивается снижение ответа на стимуляцию железы.
Отметим, что лабораторные исследования доказывают только наличие или отсутствие недостаточности гипофиза. Для выясне­ния ее причины необходимы клинические и рентгенологические методы.

Гипоталамус или гипофиз!
В предшествующем изложении мы не проводили различий между гипоталамическими и гипофизарными факторами, приводя­щими к недостаточности гормонов гипофиза, или, иными слова­ми, между дефицитом рилизингфакторов и недостаточностью сек­реции гормонов гипофиза. Недостаточность отдельных гормопов чаще бывает гипоталампческого, но не гипофизарпого происхож­дения. Одновременное наличие несахарного диабета указывает на возможность поражения гипоталамуса, но соответствующие симп­томы первоначально могут не выявляться в связи с недостаточно­стью АКТГ и, следовательно, кортизола.
Существуют тесты как для суммарной оценки функций гипо­таламуса и гипофиза, так и для характеристики функций толь­ко гипофиза. В некоторых случаях удается идентифицировать локализацию патологического процесса. Так, например, ответ ТТР на воздействие ТРФ различен в случаях вторичного гипотиреоза гипоталамического или гипофизарного происхождения. При недостаточности функций половых желез можно постулировать гипоталамический генез патологического состояния, если базальный уровень гонадотропинов низок и если ответ на ЛГ/ФСГрилизингфактор (РФ), хотя количественно и не выходящий за пределы нормы, запаздывает.
Когда станут доступными и другие синтетические рилизинггормоны, может появиться возможность дифференцировать гипоталамический и гипофизарный компоненты недостаточности ГР и АКТГ путем сопоставления ответов на стресс (оба компонента) и на воздействие рилизингфактора (только гппофизарный компо­нент).

Опухоли гипофиза
Клинические симптомы опухолей гипофиза зависят от гисто­логического строения и размера опухоли.
В тех случаях, когда опухоль состоит из секреторных клеток, отмечают клинические проявления избыточной секреции гормо­нов:
1) ГР—акромегалия или чрезмерный рост;
2) АКТГ— синдром Кушинга;
3) пролактина — бесплодие, аменорея, в неко­торых случаях галакторея.

Большие опухоли гипофиза могут сопровождаться такими симптомами, как:
1) нарушение зрения и головные боли, что обусловлено сдавливанием перекреста зрительных нервов или по­вышением внутричерепного давления;
2) недостаточность некото­рых (или всех) гормонов передней доли гипофиза.

Несекретирующие опухоли трудно диагностировать при помо­щи биохимических тестов, хотя комбинированная проба на сти­муляцию гипофизарных гормонов может выявить функциональ­ные нарушения, которые еще не проявляются клинически. Однако во многих случаях такие опухоли сопровождаются бессимптомными гиперпролактинемиями либо потому, что опухоль секретирует пролактин, либо потому, что нарушается естественное гипоталамическое ингибирование.