Боль острая и хроническая

Главная / Экзамен по неврологии / День первый / Боль. Классификация, медиаторы

Боль. Боль острая и хроническая. Классификация боли. Медиаторы боли

Болевые симптомы занимают важное место среди расстройств чувствительности.
Боль представляет собой результат раздражения в системе рецепторов, проводников и центров болевой чувствительности на разных уровнях нервной системы. Наиболее выраженные болевые синдромы возникают при поражении нервов и их ветвей чувствительных задних корешков спинного мозга, корешков чувствительных черепных нервов и оболочек головного и спинного мозга, наконец, зрительного бугра.

Выделяют острую и хроническую боль.
Острая боль свидетельствует о неблагополучии вследствие травмы, воспалительного процесса; она купируется анальгетиками и ее прогноз зависит от этиологического фактора.
Хроническая боль продолжается более 3–6 месяцев, она утрачивает свое положительное защитное свойство, становясь самостоятельным заболеванием. Патогенез хронической боли связан не только с соматогенным патологическим процессом, но и с функциональными изменениями в нервной системе, а также психологическими реакциями человека на заболевание.

По происхождению выделяют ноцицептивную, нейрогенную (невропатическую) и психогенную боль. Различают следующие виды боли:
  • Местные боли – локализуются в очаге развития патологического процесса.
  • Проекционные боли – ощущаются по периферии нерва при раздражении его проксимального участка.
  • Иррадиирующие боли – болевые ощущения в области иннервации одной ветви при наличии раздражающего очага в зоне другой ветви того же нерва.
  • Отраженные боли – возникают по типу висцерокутанного рефлекса при заболеваниях внутренних органов. При этом болезненный процесс во внутреннем органе, вызывая раздра- жение афферентных вегетативных нервных волокон, ведет к появлению болевых ощущений в определенном участке кожи, связанном с соматическим нервом. Территории, где возникают висцеросенсорные боли, именуются зонами Захарьина – Геда.
  • Каузалгия (жгучая, интенсивная, нередко непереносимая боль) – особая категория болей, возникающих иногда после ранения нерва (чаще срединного, богатого симпатическими волокнами). В основе каузалгии лежит частичное повреждение нерва с неполным нарушением проводимости и явлениями раздражения вегетативных волокон. При этом в процесс вовлекаются узлы пограничного симпатического ствола и зрительный бугор.
  • Фантомные боли – иногда появляются после ампутации конечности. Боли обусловле- ны раздражением рубцом нерва в культе. Болевое раздражение проецируется сознанием в те области, которые были связаны с этими корковыми центрами ранее, в норме.
Наиподробнейшую статью о болевом синдроме, всеми основными клиническими формами, их диагностикой и лечением можно почитать --> Здесь

Рецепторпый аппарат боли

По характеру активации нейрофизиологи выделяют 3 класса болевых рецепторов (Лиманский Ю.П., 1986):
  1. Модальные механические ноцицепторы.
  2. Бимодальные механические и термические ноцицепторы.
  3. Полимодальные ноцицепторы.
Первая группа ноцицепторов активируется только сильны ми механическими стимулами в 5 - 1000 раз большей интенсив-ности, чем необходимо для активации механорецепторов. При-чем, в коже эти рецепторы связаны с А-дельта волокнами, а в подкожной клетчатке - с С-волокнами.
Вторая группа рецепторов - бимодальных - реагирует од-новременно на механические (сжатие, укол, сдавление кожи) и температурные воздействия (повышение температуры свыше 40° С и ее снижение ниже 10° С). Механически и температурой "раздражаемые рецепторы связаны с миелиновыми А-дельта волокнами. Рецепторы, связанные с С-волокнами, также возбужда­ются механическими и холодовыми факторами.
Полимодальные болевые рецепторы связаны преимущественно только с С-волокнами и возбуждаются механическими, температурными и химическими раздражителями.

По механизму возбуждения болевые рецепторы разделяют­ся на механо- и хемонорецепторы (Калюжный Л.В., 1984). Причем, основная масса механорецепторов связана с А-дельта волок­нами и находится в коже, суставных сумках и мышцах; хемоно- рецепторы связаны только с С-волокнами. Они в основном находятся в коже и мышцах и реагируют как на механические, так и термические факторы.

Соматические ноцицепторы локализованы в коже, мышцах, сухожилиях, суставных капсулах, фасциях, надкостнице. Висце­ральные - находятся во внутренних органах. В большинстве внутренних органов обнаружены полимодальные ноцицепторы. В мозге ноцицепторы отсутствуют, но их достаточно много в моз­говых оболочках. Как соматические, так и висцеральные ноци­цепторы являются свободными нервными окончаниями аффе­рентных нервов. Болевые импульсы от наружных половых орга­нов, мочевого пузыря, предстательной железы, шейки матки, мо­чеиспускательного канала поступают в сакральный отдел спин­ного мозга (S2 - S4) вместе с парасимпатическими нервами.

Все болевые рецепторы сигнализируют об опасности раз­дражителя для организма и его силе, а не о характере (механиче­ский, термический, химический и др.). Поэтому некоторые авто­ры (Калюжный Л.В., Голанов Е.Д. 1980) делят болевые рецепто­ры в зависимости от локализации рецепторов, сигнализирующих о повреждении отдельных частей тела, при этом выделяя:
  1. Ноцицепторы, контролирующие покровы тела - кожу и слизистые.
  2. Ноцицепторы, контролирующие целостность тканей, гомеостаза. Они расположены в органах, оболочках, в т.ч. кровеносных сосудов, и реагируют на нарушение метаболизма, растяжение, дефицит кислорода.
Ноцицепторы обладают рядом важных свойств, таких как возбудимость, сенсибилизация, отсутствие адаптации. Как уже говорилось, болевые рецепторы относятся к высокопороговым образованиям, т.е. их возбуждение возникает при действии раздражителей большой силы, способной вызвать повреждение тканей и органов. Надо отметить, что порог возбуждения ноцицепторов, хотя и является высоким, все же достаточно изменчив, т.к. у человека зависит от наследственно обусловленных особенностей, в т.ч. свойств личности, эмоционального и соматического состояния, влияния погодных и климатических условий, действия предшествующих факторов и т.д. Например, предварительное прогревание кожи повышает чувствительность ноцицепторов к тепловым воздействиям.

Особенно высокий порог возбуждения характерен для болевых рецепторов внутренних органов. Вероятно, поэтому боль в них не возникает при уколе, разрезе, а появляется только при растяжении. Механизм возбуждения рецепторов сложен и заключается в, том, что алгогенные факторы повышают проницаемость их мембраны и вход натрия с развитием процесса деполяризации, следствием которого и является возникновение болевого импульса. При определенных условиях происходит прогрессирующее понижение порога возбуждения ноцицепторов по мере действия болевого раздражителя. Эта гиперчувствительность рецепторов получила название гипералгезии. Считают, что такая сенсибилизация ноцицепторов обеспечивается особенно простагландинами. Поэтому прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в т.ч. аспирина, тормозит образование простагландинов и таким образом угнетает боль.

Гипералгезия может быть первичной, связанной с повышением чувствительности болевых рецепторов в поврежденном участке, или же вторичной, если облегчается чувствительная передача (Prithvi R., 1986), например, вследствие повреждения спинного мозга, таламуса или зоны, примыкающей к участку повреждения.
Принято считать, что в раздражении рецепторов и моделировании боли важная роль принадлежит ряду алгогенных веществ типа гистамина, серотонина, брадикинина, образующихся в участке повреждения. Это подтверждается тем, что при введе­нии в кожу перфузатов участков повреждения, содержащих ука­занные вещества, появляется боль, в то время как перфузаты не­поврежденной кожи болевыми воздействиями не обладают. Важ­нейшей особенностью болевых рецепторов является, как уже го­ворилось, практически отсутствие их адаптации к алгогенам.

Проводниковые и центральные болевые образования

В формировании болевой чувствительности принимают участие три нейрона. Первый нейрон находится в спинномозго­вом узле, второй - в задних рогах спинного мозга и третий - в зрительном бугре. В целом, в передаче болевых импульсов и формировании боли принимают участие нервные проводники, подкорковые образования и кора мозга. Известно, что соматиче­ский нерв состоит из миелинизированных их в 3 - 4 раза боль­ше) и немиелинизированных волокон. Миелинизированные (тол­стые волокна) относятся к группе А, а немиелинизированные - к группе С. Волокна группы А подразделяются на альфа, бета, гамма, дельта и основной их особенностью является быстрое проведение импульсов преимущественно тактильной и глубокой чувствительности, в то время как С-волокна являются медленно проводящими. Выделяются С-волокна дорсальных корешков, ко­торые проводят импульсы, обеспечивают тактильную, темпера­турную и болевую чувствительность. С-волокна имеются и в по-стганглионарных симпатических волокнах.

По современным представлениям, болевые импульсы по­ступают только по тонким миелинизированным (А-дельта) и не-миелйнированным С-волокнам к клеткам I-VI пластин дорсаль­ного рога (серое вещество спинного мозга). В них имеются клет­ки размером от 5 до 25 мк.

Доказательством участия А-дельта и С-волокон в проведе­нии болевых импульсов является их возбуждение только в случае повреждения кожи (Мельзак Р., 1981), хотя при более сильном повреждении в проведение импульса вовлекаются и другие во­локна. Различается и скорость проведения импульсов. Для А-дельта волокон она колеблется от 4 до 30 м/с, и потому они относятся к быстро проводящим, а для С-волокон - от 0,4 до 2 м/с и они относятся к медленно проводящим нервным волокнам. Установлено, что импульсы, проходящие по А-дельта во-локнам, осуществляют формирование первичной или острой ло-кализованной боли, в то время как по С-волокнам проходят им-пульсы, способствующие формированию вторичной или плохо локализованной, ноющей, жгучей и длительной боли. Конечно, как мы увидим позже, характер боли определяется не только про-ведением импульсов по нервным волокнам, но и, в первую оче-редь, центральными образованиями мозга. Исследованиями M.Behbehani (1986) показано, что у больных при активации А-дельта волокон возникает ощущение боли. Если сила стимула
возрастает и возбуждаются А-дельта и С-волокна, то также возникает ощущение боли. Если анестетиком блокировать передачу только по С-волокнам, тот же самый стимул вызовет ощущение прикосновения или пульсации. Если блокируются А-дельта волокна, то раздражение нервного пучка вызывает боль.

Установлено, что основная масса афферентных импульсов поступает по задним корешкам спинного мозга и по чувствительным черепным нервам. Причем, в заднем корешке количество немиелинизированных афферентов в 2 раза больше чем миелинизированных. Около 20 - 30 % болевых волокон входят в спинной мозг через передний корешок и позже сливаются с другими афферентными системами. Большинство этих афферентов являются также немиелинизированными, т.е. С-волокнами. Прохождение части болевых импульсов по переднему (двигательному) корешку объясняет сохранение болевого ощущения после перерезки задних корешков (ризбтомии).

Часть С-волокон проводят эффекторные симпатические импульсы, принимающие участие в вегетативных проявлениях боли (Шток В.Н., 1988; Willis W., 1985). В задних корешках и спинном мозге тонкие миелинизированные А-дельта и немиелинизирован-ные С-волокна расположены латеральнее волокон с большим диаметром. Тонкие миелинизированные волокна заканчиваются в I, Ш и нижней части II пластинки заднего рога, а С-волокна во II, частично в V пластинке. Неболевые афференты входят более ме­диально, достигая III, IV пластин и ниже.

Химическая передача боли в заднем роге регулируется та­кими нейропептидами, как субстанция Р и соматостатин. Причем, истощение субстанции Р введением капсаицина уменьшает реак­цию животных на болевые стимулы.
Врожденный или вследствие нейропатии дефицит вещества Р в задних рогах спинного мозга человека понижает его чувстви­тельность к боли (Maciewicz R., Sandrew В., 1985). Первичные болевые волокна, идущие от головы, заканчиваются в ядре моз­гового пути тройничного нерва и в основаниях задних рогов се­рого вещества спинного мозга (Шток В.Н., 1988).

Как уже говорилось, в спинном мозге выделяют IX слоев или пластин. Они включают I маргинальную пластину; II - III пластины составляют желатинозную субстанцию; IV - V - собст­венное ядро; VII - VIII - промежуточное ядро; IX - двигательную часть с моторными клетками переднего рога спинного мозга. Де­тальная характеристика строения и функций отдельных пластин спинного мозга дана в монографиях последнего времени (Лиман-ский Ю.Л, 1986; Шток В.Н., 1988; Maciewicz R., Sandrew В., 1985; Behbehani M, 1986).

Клетки I пластины возбуждаются болевыми импульсами из кожи и глубоких соматических структур. II пластина играет большую роль в восприятии и модуляции ноцицептивных им­пульсов, особенно с кожи. Дричем, полагают, что ее клетки -главное место действия опиоидов на уровне спинного мозга.
Считают, что висцеральные афферентные волокна заканчи­ваются в V и меньше в I пластине заднего рога. По данным Дж.Моргана-мл. и С.Мэгид (1998), V пластина реагирует на но-ци- и неноцицептивные сенсорные импульсы и принимает уча­стие в формировании соматической и висцеральной боли.
Миелинизированные А-дельта волокна заканчиваются в I - III пластинах, причем на уровне желатинозной субстанции имеются так называемые крадущиеся клетки, которые обеспечи­вают связь с нейронами всех пластин, и островковые клетки, ко­торые направляют аксон к пресинаптическим образованиям первичных болевых афферентов; им придают большую роль в торможении передачи болевых импульсов.

В задних рогах спинного мозга содержатся такие нейромедиаторы как энкефалин, динорфин, серотонин, гистамин, ГАМК, норадреналин.
Следует также отметить, что тактильные низкопороговые миелинизированные волокна большого диаметра заканчиваются на уровне IV - V пластин дорсального рога и дают большое количество коллатералей желатинозной субстанции. Отсюда становится понятным эффект обезболивания при действии электрораз-дражения кожи, акупунктуре, механическом растирании. Эти импульсы, влияя на пре- и постсинаптические мембраны, тормозят выделение медиатора боли - субстанции Р и усиливают образо­вание эндогенных опиатов, особенно энкефалинов. Это явление и положено в основу теории «воротного контроля» боли R.Melzack и P.Wall, предложенной ими в 1965 году.

Благодаря связи афферентов с нейронами IX пластины -моторными клетками переднего рога, на уровне спинного мозга (сегментарный уровень) возможно формирование двигательной реакции на первичную локализованную боль. Она заключается в непроизвольном одергивании или вздрагивании в результате фа-зического мышечного сокращения.
Далее при формировании вторичной нелокализованной бо­ли возникает тоническое напряжение гладкой мускулатуры, ее спазм, а в месте повреждения образуются биологические вещест­ва, в т.ч. обладающие алгогенными свойствами. Поэтому при вторичной боли в месте повреждения кроме тонического напря­жения поперечно-полосатой мускулатуры обнаруживается спазм сосудов, отек, повышение чувствительности болевых рецепторов.

В формировании боли в области головы принимают участие волокна тройничного (V пара), лицевого (VII пара), языкоглоточ-ного (IX пара) и блуждающего нервов. Считают, что Гассеров узел (тройничный) представляет собой скопление тел первых чувствительных нейронов. Периферические их отростки идут в составе ветвей тройничного нерва - глазного нерва, верхнечелю­стного и нижнечелюстного нервов. Тела первых чувствительных нейронов лицевого нерва находятся в узле коленца, языкоглоточ-ного нерва, в верхнем и нижнем узлах языкоглоточного нерва, блуждающего нерва, в верхнем (соматическая иннервация) и нижнем (вегетативная иннервация) узлах блуждающего нерва. Проксимальные отростки аксонов первых нейронов из этих узлов достигают ядер черепных нервов, где образуют синапсы со вто­рыми нейронами (Морган-мл.Дж., Мэгид С, 1998).
От спинно-мозгового ядра тройничного нерва и задних ро­гов спинного мозга берут начало неотригемино- и спинно-таламические пути. Причем, волокна второго нейрона в спинном таламический путь; в составе бокового канатика белого вещества спинного мозга и в его передних отделах поднимаются до продолговатого и далее до ствола мозга.
Ноцицептивная информация, поступившая в задние рога спинного мозга, попадает в мозг по восходящим ноцицептивным путям (спинно-таламический тракт), которые проходят в антеро-латеральном (переднебоковом) квадранте спинного мозга.

В проведении боли важнейшее значение принадлежит спинно-таламическому тракту, который состоит из неоспинно- и палеоспинно-таламического путей. Первый его нейрон находится в спинномозговом узле. Его аксоны, соединенные со свободными нервными окончаниями, проходят в задние рога спинного мозга по задним спинномозговым корешкам. В заднем роге серого вещества спинного мозга находится второй нейрон, аксоны которого начинаются от I - IV пластин заднего рога и многие переходят на противоположную сторону спинного мозга. Передний (вентральный) канатик белого вещества спинного мозга, смещаясь более латерально восходящими волокнами этого пути, заканчивается в ядрах ствола и зрительного бугра.
Как уже отмечалось, более половины волокон спинноталамического тракта не достигает таламуса. Он частично заканчивается в каудальной части ствола мозга, в основном в области гигантоклеточного ядра. Сюда приходят болевые импульсы от конечностей, тела, световая и звуковая информации. Эта область важна не столько для дискриминационной чувствительности, сколько для изменения чувствительности к ноцицептивному раздражителю. Повреждение гигантоклеточного ядра ослабляет pe- акцию животных на боль, а его стимуляция - усиливает. Кроме того, спинно-таламический путь отдает волокна, которые заканчиваются в среднем мозге, особенно в клиновидном ядре и центральном сером околоводопроводном веществе. Этот проводящий путь берет начало от I и V пластин заднего рога (Maciewicz R., SandrewB., 1985).

Специальные исследования (метод антидромного тестирования, введение меченой лошадиной пероксидазы и др.) (Willis W., 1985), посвященные изучению распределения клеток, дающих в спинном мозге начало второму болевому нейрону, показа­ли, что это зависит не только от вида животных, уровня спинного мозга, но и от зоны проекции в таламусе. Большинство клеток спинно-таламического пути проецируется в контрлатеральный таламус. Специальные концентрации ипсилатерально проеци­рующихся клеток спинно-таламического тракта найдены в верх­них отделах шейных сегментов и в крестцовом отделе спинного мозга. Большинство нейронов спинно-ретикулярного тракта на­ходится в VII и VIII пластинах заднего рога, в то время как спин-но-таламические и спинно-мезэнцефалические нейроны концен­трируются в I и V пластинах, а спинно-цервикальный тракт - в III, IV и V.

Спинно-таламический тракт заканчивается в трех областях таламуса - вентропостеролатеральном ядре, задней группе ядер и медиальных таламических ядрах, играющих различную функ­циональную роль в чувствительности. В вентропостеролатераль­ном ядре заканчиваются также нейроны от ядер тройничного нерва. В целом, вентропостеролатеральные и вентропостероме-диальные ядра таламуса составляют так называемое вентроба-зальное ядро или вентробазальный комплекс, которому принад­лежит важная роль в проведении болевых импульсов. Причем, нейронное представительство туловища находится в вентропо­стеролатеральном, а лица - в вентропостеромедиальном ядре та­ламуса.

Спинно-таламические афференты разделяются на неоспин-но-таламический и палеоспинно-таламический тракты. Неоспин-но-таламический тракт является филогенетически молодым, ле­жит в латеральных отделах спинного мозга (рис. 3). Нервные во­локна этого пути поступают в вентропостеролатеральное ядро та­ламуса, которое тесно связано с первой и второй соматосенсор-ными зонами коры. Спинно-таламические афференты перекры­вают в вентропостеролатеральном ядре терминальное поле лем-нисковой системы, с участием которой осуществляется передача основной массы импульсов тактильной и глубокой чувствитель­ности. Полагают, что, благодаря слиянию в этой области таламу­са болевой, тактильной, суставной и мышечной чувствительной афферентации, в области вентропостеролатерального ядра фор­мируется дискриминационная болевая чувствительность, т.е. оп­ределяется локализация ноцицептивного раздражителя, интен­сивность боли и ее длительность.

Локализованная боль возникает после очень короткого латентного периода (ОД сек) и болевые импульсы проводятся по быстро проводящим нервным волокнам (А-дельта). Это подтверждается тем, что при повреждении вен­тропостеролатерального ядра происходит нарушение дискрими­национной чувствительности и одновременно наблюдается крат­ковременная аналгезия. Электрическая стимуляция этой зоны вы­зывает аналгезию и локальные парастезии. Исследованиями, про­веденными в нашей лаборатории (Шумарин А.Е., Женило В.М., 1996 - 1999), показано, что при электрическом раздражении ядер таламуса изменяется биоэлектрическая активность различных структур мозга. Стимуляция вентропостеролатерального ядра та­ламуса проявляется активацией противоболевых образований (центрального серого околоводопроводного вещества, большого ядра шва) и, напротив, электрораздражение центрального серого околоводопроводного вещества и большого ядра шва тормозит активность вентропостеролатеральной группы ядер таламуса.

Палеоспинно-таламический путь более старый, ле­жит в медиальной части ствола, связан с нейронами центрального серого околоводопроводного вещества таламуса и лимбическими образованиями ретикулярной формации, гипоталамусом, меди­альными и интраламинарными группами таламуса (задняя группа ядер таламуса), а также через ретикулярную формацию с различ­ными зонами коры. Задняя группа ядер и ядра медиального тала­муса также получают информацию по лемнисковым путям о так­тильной и глубокой чувствительности, но в значительно меньшем объеме, чем вентропостеролатеральное ядро. Причем, именно нейронам задней группы ядер таламуса и медиального таламуса принадлежит важная роль в генерализованной информации в разные участки мозга. Этот путь принимает участие в передаче информации и развитии ощущения тупой нелокализованной боли с обязательным участием надсегментарной реакции со стороны эндокринной, сердечно-сосудистой системы, дыхания, мотиваций и защитной реакции, т.е. принимает участие в формировании ве­гетативных и эмоциональных проявлений боли.

Таким образом, спинно-таламический тракт, достигая вен-тробазальных ядер таламуса (неоспинно-таламический путь), об­разует специфическую систему боли, а интраламинарных и зад­них ядер таламуса (палеоспинно-таламический путь), образует неспецифическую ее систему.

Кроме важнейшего спинно-таламического тракта, в прове­дении болевых импульсов принимают участие и альтернативные пути. Так, спинно-ретикулярный путь принимает участие в акти­вации вегетативного отдела нервной системы. Нейроны спинно-мезэнцефалического пути заканчиваются в области центрального серого околоводопроводного вещества и поэтому играют важную роль в активации его нисходящих антиноцицептивных влияний. Болевые импульсы по спинно-гипоталамическому и спинно-телеэнцефалическому путям активируют гипоталамус и таким образом не только принимают участие в формировании вегета­тивных, эмоционально-поведенческих, но и нисходящих антино­цицептивных влияний.

Контакты между афферентными ноцицептивными нейро­нами и симпатическими нейронами в спинном мозге и активация гипоталамуса обеспечивают вегетативную реакцию на боль как со стороны сердечно-сосудистой системы, так и всех видов обме­на веществ.

Имеются сведения, что повреждение заднего таламуса у че­ловека и животных уменьшает болевую чувствительность, в то время как электрическая стимуляция его вызывает ощущение жгучей боли (Maciewicz R., Sandrew В., 1985).
В клинике повреждение таламуса сопровождается развити­ем нарастающих с. наступлением сна центральных и таламических болей, крайне мучительных, с ощущением жжения в дистальных отделах руки, половине лица и ноге (Михеев В.В., Мельничук П.В., 1981). То, что эти боли нивелируются назначе­нием седуксена, говорит о нарушении роли фильтра импульсов как ретикулярной формации, так и в самом таламусе.

Исследованиями, проведенными в последнее время, показа­но, что центральная боль развивается при поражении нижнего ствола мозга, коры мозга и межуточного мозга, таламуса, внут­ренней капсулы и базальных ганглиев. Самой частой причиной центральной боли (92 %) является нарушение кровообращения.

Важное значение в формировании боли принадлежит лим-бическим образованиям и переднему отделу коры. В настоящее время лимбическую систему мозга связывают с вегетативным обеспечением эмоциональных и поведенческих реакций. Причем, по данным Е.О.Брагина (1991), гипоталамус является исполни­тельным центром в формировании эмоций, а такие лимбические образования как перегородка, гиппокамп, миндалина оказывают модулирующее влияние. По мнению Е.О.Брагина и В.В.Яснецова (1991), в прогнозировании биологической значимости сигнала для организма основное значение принадлежит переднему отделу новой коры и гиппокампу. Полагают, что передняя кора ориенти­руется на сигналы высоко вероятных событий, а гиппокамп - на сигналы маловероятных событий. В то же время миндалина не принимает участия в прогнозировании вероятности события и выполняет важнейшую мотивационную функцию. При ее разрушении животное не может выбрать мотивационный стимул: ни пища, ни боль не могут стать доминантными в его поведении, здесь важная роль принадлежит состоянию дофаминергической системы.

Если учесть, что лимбическая кора связана с ассоциатив-ными зонами коры большого мозга, то при психогенном стресссе это является причиной нарушения регуляции механизмов гомео-стаза (Чебаевская И.П., Лебедев В.А., 1987).
Лимбические образования переднего мозга ответственны за формирование эмоций. Уменьшение или исключение поступления болевой информации в лимбические структуры ослабляет эмоциональные проявления боли (психическое возбуждение, ярость, гнев, страх, агрессию).

По данным R.Maciewicz и B.Sandrew (1985), в медиальном таламусе обнаружено обилие опиатных и энкефалиновых рецеп-торов и поэтому морфин или его аналоги связываются с теми отделами, которые включают эмоциональные компоненты воспри-ятия боли. На эту же систему действуют и антидепрессанты. При перерезке болевых путей, соединяющих таламус с лимбическими образованиями (лейкотомия), интенсивность боли не уменьшается, а изменяется отношение к ней больного вследствие исключения эмоциональных аспектов боли. Боль переносится сравнительно легко, ибо боль становится безразличной, как бы далекой.

Имеется и ряд других путей передачи болевой информации, особенно слабо локализованной, тупой боли, в частности, муль-тисинаптическая афферентная система, основу которой составляют короткие нейронные связи.
Учитывая, что в спинном мозге имеется много межсегментарных и перекрестных волокон, полное исключение боли можно наблюдать только после полной его перерезки. Третий нейрон идет от зрительного бугра через заднюю ножку внутренней капсулы к задней центральной извилине, где находится первая соматосенсорная зона (Si), и к верхней стенке боковой борозды, где локализована вторая соматосенсорная зона (Sn) коры. Они имеют тесную связь с вентробазальным комплексом. Кроме того, нейроны медиальных ядер таламуса образуют синапсы с клетками передней поясной извилины, что обеспечивает эмоциональный компонент боли.

Экспериментальные исследования показывают, что удале­ние SI приводит к увеличению порога болевой чувствительности на противоположной стороне, а разрушение SII снижает болевой порог на контрлатеральной стороне.
В.К.Решетняк, М.Л.Кукушкин (1986) полагают, что сомато­сенсорная зона коры (SI) выполняет тонкий дискриминационный анализ соматической чувствительности и ответственна за воспри­ятие и формирование ощущений, связанных с первичной эпикритической болью; область же SII отвечает за первичный ситуаци­онный анализ, определяет степень ответной реакции при ноци-цептивном раздражении, оценивая при этом ее интенсивность и контролируя вход ноцицептивных сигналов путем модулирую­щего влияния на активность антиноцицептивной системы. Со­гласно более ранним данным зарубежных ученых, зона SII при­нимает участие в регуляции двигательного акта на боль, a SI - в восприятии боли.

Полагают, что общая реакция соматосенсорной зоны коры на боль заключается в одновременном чувствительно-дискриминативном. анализе раздражителя (SI) и запуске адаптив­ных систем и эмоциональных форм поведения (Sn) (Шухов B.C., 1990). С возбуждением фронтальных и теменных областей коры и экстралемнисковой системы связывают генерализованные фор­мы ощущений, ассоциирующиеся с эмоционально-аффективными и моторно-мотивационными проявлениями боли.
Кроме того, в общекогнитивном процессе осознания боли могут принимать участие зрительные, обонятельные, слуховые сенсорные зоны коры.

Медиаторы боли

В первичных болевых афферентах обнаружены 11 амино­кислотный пептид (субстанция Р), холецистокинин, вазоактивный интестинальный полипептид. В последнее время указывается на возможное участие в передаче боли АТФ, глутамата, аспартата, пептида, ассоциированного с геном кальцитонина.
Известно, что субстанция Р, кроме участия в возникновении и передаче болевых импульсов, обладает вазодилатирующим эффектом. Считают, что глутамат и аспартат вызывают раздражение NMDA-рецепторов, возбуждение которых индуцирует и поддерживает боль. Основным медиатором С-волокон выступает субстанция Р (Вейн A.M., 1999). Этот полипептид имеет молекулярную массу 1300. Субстанция Р (от англ. pain - боль) обнаружена в задних рогах спинного мозга, стволе, преоптической области гипоталамуса и в небольших количествах в коре головного мозга, т.е. на всех участках релейной передачи болевых импульсов. Обстоятельные исследования содержания субстанции Р в спинном мозге и ее изменения при патологии проведены T.Yaksh с соавт. (1984). Производя перерезки различного уровня, авторы наблюдали изменения содержания субстанции Р в различных структурах нервной системы (табл. 2).
Из таблицы 2 видно, что через 10-16 дней после дорсальной ризотомии резко уменьшается уровень субстанции Р в заднем роге я увеличивается в спинномозговом ганглии. Авторы связывают это с блоком транспорта субстанции Р из ганглия в задний рог. Причем, уменьшение отмечено главным образом в I, II и III пластинах. В то же время вентральная ризотомия и половинная перерезка мозга, как видно из таблицы 2, дают менее выраженное уменьшение субстанции Р в заднем роге. Это лишний раз, по мнению авторов, подтверждает зависимость уровня субстанции Р от афферентного притока. В то же время уменьшение субстанции Р при половинной перерезке и вентральной ризотомии связано с тем, что часть немиелинизированных первичных афферентов (как мы уже говорили ранее) входит в передний рог.

Исследования показали, что субстанция Р содержится в синаптосомальной фракции и везикулах и освобождается при депо­ляризации. Более того, в эксперименте на кошках и крысах пока­зано (Yaksh Т. et al., 1984), что только интенсивное, а не тактиль­ное раздражение способствует выделению субстанции Р. Инте­ресно, что введение пептида капсаицина увеличивает выделение субстанции Р, таким образом истощая ее, и поэтому повышается болевой порог по отношению к термальным и химическим сти­мулам.

Установлены факты образования различных медиаторов в зависимости от характера болевого воздействия. Так, при меха­ническом и химическом воздействии в качестве медиатора вы­ступает субстанция Р, а при термической травме - соматостатин.
По данным W.Willis (1985), глютамат, субстанция Р, холе-цистокинин и нейротензин возбуждают нейроны заднего рога, тогда как ГАМК, серотонин, норадреналин, дофамин, энкефалин, соматостатин, холецистокинин и ацетилхолин оказывают тормо­зящий эффект.

Считают также, что такие вещества, как гистамин, серото­нин, ацетилхолин, простагландины принимают участие в медиа­ции боли, поскольку вызывают возбуждение ноцицепторов и формирование боли. Субстанция Р является возбуждающим пе­редатчиком. Блокада ее образования, а следовательно, и передачи болевой информации происходит под действием энкефалина, морфина и морфиноподобных веществ, эндогенных опиатов, что, вероятно, связано с влиянием на пресинаптическую мембрану. Не исключено их постсинаптическое действие.

В первичных афферентах (Шток В.Н., 1988; Дж.Морган-мл., С.Мэгид, 1998) блокада проведения и модуляция болевых импульсов осуществляется соматостатином, холецистокинином, нейротензином, ГАМК, глицином, энкефалинами, аденозином, также норадреналином и серотонином. Причем. ГАМК и глицин оказывают ингибиторный трансмиттерный эффект в дорсальном роге за счет пре- и постсинаптического действия.

Модуляция боли может осуществляться на различных уровнях - ноцицепторов, спинном мозге, супраспинальном и проявляется или в подавлении восприятия боли или же, наоборот, ее облегчении, что носит название сенситизации. Причем, увеличение болевого восприятия может быть как на болевой, так и на не болевой стимулы.

Антиноцицептивная система. Эндогенные механизмы регуляции болевой чувствительности

Хорошо известно, что регуляция различных функций в организме осуществляется системами, обладающими противоположными эффектами, благодаря чему и возможно поддержание функции на определенном уровне. Так, регуляция уровня сахара обеспечивается взаимодействием между эффектами инсулина и контринсулярными гормонами, уровень кальция и фосфора - влиянием кальцитонина и паратгормона, поддержание крови в жидком состоянии - свертывающей и противосвертывающей системами и т.д.

Говоря о боли, мы рассматривали ее в рамках функционирования сложной системы боли, и только недавно было сформулировано учение об антиноцицептивной (противоболевой) системе организма. Обращая внимание на исключительно большую ее роль в формировании болевого ощущения, можно сделать заключение, что до тех пор, пока антиноцицептивная система функционирует в достаточной мере, боль может не развиваться даже при наличии повреждения. Существует мнение, что возникновение боли обусловлено недостаточностью антиноцицептивной системы (Крыжановский Г.Н., 1973, 1974, 1997; Калюжный JI.B., Голанов Ё.В., 1980; Шток В.Н., 1988; Овсянников В.Г., 1990, 1997, 2000; Sicutary F., 1981).

Активация противоболевой системы происходит только под влиянием болевых импульсов и не осуществляется при тактиль­ном, зрительном, слуховом и проприоцептивном воздействии. И это делает понятным, почему само возникновение боли является и причиной ее нивелирования и исчезновения (Овсянников В.Г., 1990,1997).

По мнению Л.В.Калюжного и Е.В.Голанова (1980), возник­новение боли или, наоборот, включение антиноцицептивной сис­темы определяется не характером действующего на организм раздражителя, а его биологической значимостью. Следовательно, если антиноцицептивная система находится в состоянии посто­янной активации, боль у человека и животного на неопасное воз­действие факторов внешней и внутренней среды не возникает. В процессе эволюции животного мира для выживания организма сформировались механизмы, обеспечивающие возникновение боли только на опасный (т.е. биологически значимый для орга­низма) раздражитель.

Эти же авторы, анализируя последовательность формирова­ния антиноцицептивной системы, приходят к выводу, что в фило­генезе контроль болевой чувствительности начал осуществлять­ся, прежде всего, гуморальными факторами, особенно опиатами, нервные же механизмы регуляции боли появились на поздних этапах эволюции. Система «центральное серое околоводопровод­ное вещество - ядро шва» потребовала создания на уровне бульбарно-мезэнцефалического отдела самостоятельного механизма контроля болевой чувствительности с помощью серотонина и катехоламинов, а с развитием эмоций появился гипоталамический уровень контроля болевой чувствительности (Калюжный Л.В., Голанов Е.В., 1980). Развитие коры головного мозга способство­вало формированию коркового уровня контроля болевой чувст­вительности, необходимого для условно-рефлекторной и пове­денческой деятельности человека.

Антиноцицептивная система имеет свое морфологическое строение, физиологические и биохимические механизмы. Для нормального ее функционирования необходим постоянный при-ток афферентной информации, при ее дефиците функция антино-цицептивной системы ослабляется. Антиноцицептивная система формируется на различных уровнях ЦНС и представлена сегментарным и центральным уровнями контроля, а также гуморальны-ми механизмами - опиоидной, моноаминергической (норадрена-лин, дофамин, серотонин), холин- и ГАМК-ергическими системами.
Учитывая, что в ходе изложения нам придется пользоваться такими терминами,- как медиатор, нейротрансмиттер, модулятор, считаем необходимым дать их определение.

Медиатор - это вещество естественного происхождения, обеспечивающее развитие процесса.
Нейротрансмиттер - это вещество, находящееся в пресинаптической части, выделяющееся в синаптическую щель, взаимодействующее с синаптической мембраной и вызывающее возбуждение или торможение синапса.
Нейромодулятор, как правило, пептидной природы также локализуется в пресинаптической части, выделяется в синаптическую щель, но через специфические рецепторы влияет на выделение и эффекты нейротрансмиттера. Например, считают, что серотонин и дофамин для одних структур мозга выполняют ней-ротрансмиттерную, а для других нейромодуляторную роли (Бра-гинЕ.О., 1985).

Согласно современным данным, химические вещества участвуют в модуляции боли на уровне рецепторов, проведения импульсов в ЦНС и нисходящего контроля интенсивности боли.

7. Опиатные механизмы обезболивания
Впервые в 1973 году было установлено избирательное накопление веществ, выделенных из опия, например морфина или его аналогов, в структурах мозга. В них обнаружены опиатные рецепторы. Наибольшее их количество находится в отделах мозга, передающих ноцицептивную информацию. В частности, наибольшее количество опиатных рецепторов сосредоточено в таких местах передачи болевой информации, как желатинозная субстанция задних рогов спинного мозга, ретикулярная формация, центральное серое околоводопроводное вещество, гипоталамус, таламус, лимбические структуры и кора мозга. Кроме ЦНС опи­атные рецепторы обнаружены в вегетативных ганглиях, на нерв­ных терминалях, иннервирующих внутренние органы, надпочеч­никах, гладких мышцах желудка.

Опиатные рецепторы обнаружены у живых существ, начи­ная от рыб и кончая человеком. Морфин или его синтетические аналоги, а также аналогичные вещества, образующиеся в самом организме (эндогенные опиаты - энкефалины й эндорфины) свя­зываются с опиатными рецепторами.

В настоящее время известна гетерогенность ряда рецепто­ров химических веществ - адренергических (α1,α2,β1, β2 ), дофа-минергических (Д1 и Д2), холинергических (М и Н) и гистаминер-гических (H1 и Н2).

В последние годы доказана неоднородность и опиатных ре­цепторов. Уже сейчас выделили μ-, Δ-, κ-, δ-опиатные рецепторы. Считают, что высокие концентрации μ-рецепторов находятся в тех же областях, которые ответственны за формирование боли, а Д-рецепторы в областях, принимающих участие в регуляции по­ведения и эмоций (Basbaum A. et al., 1985). Морфиноподобные опиаты соединяются с μ-рецепторами, опиоидные пептиды - с Δ-рецепторами, аналгетики, производные бензоморфанов, - с κ-рецепторами, фенилциклидин и SKF 10.47 - с Δ-рецепторами (Игнатов Ю.Д., 1984; Jensen Т., 1986). Более того, β-эндорфины имеют сродство к μ-опиатным рецепторам, а энкефалины к μ- и Δ-опиатным рецепторам (Kesterlitz H., Paterson S., 1985).
Ю.Д.Игнатовым (1984) установлено, что μ-рецепторы (они подразделяются на μ1-и μ2) локализованы в желатинозной суб­станции спинного мозга, ядрах ствола мозга, гипоталамусе, тала-мусе, в IV слое соматосенсорной зоны коры.
Δ-рецепторов много в лимбических структурах, перегород­ке, гипоталамусе. Здесь же, как правило, локализованы мет- и лей-энкефалины.
κ-рецепторы также являются гетерогенными, т.к. обнару­жены κ1- и κ2-изорецепторы. Они содержатся в желатинозной субстанции спинного мозга, центральном сером околоводопро-водном веществе, гипоталамусе, коре мозга. 8-рецепторы обнаружены в гипоталамусе и коре мозга. В различных структурах мозга количество опиатных рецепторов различается в 40 раз. Очень много их содержится в миндалевидном теле, центральном сером околоводопроводном веществе, гипоталамусе, медиальном таламусе, стволе мозга (ядро солитарно-го тракта и тройнично-сенсорные ядра), I и III пластинах задних рогов спинного мозга (Лиманский Ю.П., 1986).

Опиатные пептиды регулируют передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга, возбуждают нейроны ядер щва, гигантоклеточного ядра, центрального серого oкoлoвoдoпpoвoд-ного вещества, т.е. важнейших антиноцицептивных структур мозга.

Анализируя роль опиатных пептидов в регуляции гемоди-намики, Ю.Д.Игнатов с соавт. (1988) считают, что усиление сим-патической активности и ноцицептивных вазомоторных рефлексов реализуется через Δ-опиатные рецепторы разных уровней мозга. Угнетение гипертензивных реакций опосредуется через μ-опиатные рецепторы мозга. Учитывая это, авторы предлагают осуществлять коррекцию сердечно-сосудистых реакций создани-ем и введением антагонистов с избирательным μ-рецепторным действием или селективных антагонистов Δ-, κ-опиатных рецепторов.

По данным Е.О.Брагина (1985), для мозга характерна гетерогенность распределения опиатных рецепторов: от минимальных концентраций в области первичных анализаторов (Si и S2-соматосенсорные зоны коры, височная, затылочная) до маки-мальных во фронтальных и лимбических структурах.

Л.В.Калюжным (1984) установлено, что морфин по сравнению с энкефалинами в 100 раз лучше соединяется с Δ-рецепторами, чем с δ-рецепторами, в то время как соединение энкефалинов с δ-рецепторами происходит в 5 - 10 раз интенсив-нее.
Также выяснено, что в крови и спинно-мозговой жидкости человека и животных имеются вещества, обладающие способностью соединяться с опиатными рецепторами. Они выделены из мозга животных, имеют структуру олигопептидов и получили на­звание энкефалинов (мет- и лей-энкефалины). В мозге предшест­венниками опиоидных пептидов являются проопиомеланокортин, проэнкефалин А, проэнкефалин В (Terenins L., 1985).

Из гипоталамуса и гипофиза были получены вещества с еще большей молекулярной массой, имеющие в своем составе моле­кулы энкефалина и названные большими эндорфинами. Эти со­единения образуются при расщеплении Р-липотропина, а, учиты­вая, что он выделяется с гормонами гипофиза, можно объяснить гормональное происхождение эндогенных опиоидов. р-эндорфин в 18-33 раза активнее морфина, и при постоянном введении его крысам у них, как и у человека, возникает привыкание. Энкефа-лины и эндорфины, образующиеся в организме, получили назва­ние эндогенных опиатов.

Схематически процесс образования эндорфинов и энкефа­линов из р-липотропина представлен на рис. 5 (Панин А.А., Ка­релин А.А., 1984).
Кроме этого, из тканей получены вещества с опиатными свойствами и иной химической природы - это лей-р-эндорфин, киторфин, (β-козоморфин, динорфин, анодинин (Брагин Е.О. 1985).
Эндогенные опиаты типа энкефалина и больших эндорфинов в наибольших концентрациях обнаружены в местах локализации опиатных рецепторов. β-эндорфины и клетки их содержащие располагаются в гипоталамусе, лимбических структурах, ме-диальном таламусе, центральном сером околоводопроводном веществе. Часть клеток образуют непрерывную линию, пересекающую дно 3-его желудочка мозга. Энкефалинсодержащие волокна обнаруживаются на всех уровнях ЦНС, особенно в аркуатном яд-ре, пери- и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса.

В последнее время в лаборатории Г.Н.Крыжановского (1994) при болевом синдроме, вызванном генератором патологически усиленного возбуждения, обнаружено накопление веществ пептидной природы с аналгетическими свойствами. Причем, выраженными аналгетическими свойствами обладают экстракты спинного мозга, полученные из области генератора патологиче-ски усиленного возбуждения. Обнаружена прямая зависимость между аналгетическими свойствами выявленных пептидов и интенсивностью и продолжительностью болевого синдрома. Обеспечение аналгезии является самым важным свойством эндогенных опиатов, и это подтверждается экспериментальным путем при введении их в мозг животных.

По данным Е.О.Брагина (1985), энкефалины и большие эн-дорфины обнаружены в задних рогах спинного мозга, ядрах ретикулярной формации, центральном сером околоводопроводном веществе, гипоталамусе, миндалине, стриопаллидарной системе. Если говорить только о больших эндорфинах, то они содержатся в гипоталамусе, меньше их в перегородке, центральном сером околоводопроводном веществе мозга. Экспериментальные иссле-дования показывают, что при стрессе и болевом воздействии в мозге увеличивается количество эндогенных опиатов, а в крови -р-эндорфина. Анализ распределения эндогенных опиатов свидетельствует о том, что энкефалины сосредоточены в основном в ЦНС. Причем, метионин-энкефалина здесь содержится в 5 - 10 раз больше, чем лейцин-энкефалина. Наибольшая концентрация метионин-энкефалина обнаруживается в бледном шаре с посте­пенным уменьшением его в черной субстанции, гипоталамусе, скорлупе, центральном сером околоводопроводном веществе, хвостатом ядре (Калюжный Л.В., 1984).

Различные области ЦНС имеют неодинаковую чувстви­тельность к эндорфинам и энкефалинам. Клетки головного мозга более чувствительны к энкефалинам, чем к эндорфинам. Клетки гипофиза же в 40 раз чувствительнее к эндорфинам. Обнаружен­ные в настоящее время суточные колебания опиоидных пептидов обусловливают, вероятно, суточные изменения порога болевой чувствительности человека. Опиатные рецепторы обратимо со­единяются с наркотическими аналгетиками и последние могут быть вытеснены их антагонистами с восстановлением болевой чувствительности, например, введением налаксона. В настоящее время полагают, что в стрессвызванной аналгезии участвуют и опиатные, и адренергические механизмы.

Исследования показали, что кроме экзо- и эндогенных опиатов в регуляции болевой чувствительности важное значение принадлежит антагонисту опиатов - налаксону. Искусственное введение налаксона на фоне обезболивания опиатами не только восстанавливает болевую чувствительность, но и усиливает ее, т.к. этот препарат в дозе ОД мг/кг полностью блокирует μ-опиатные рецепторы. Обнаружено преимущественное сродство налаксона к μ-рецепторам, оно в 10 раз меньше к δ- и в 30 раз к κ-рецепторам. По данным А.А.Панина и А.А.Карелина (1984), при применении общих анестетиков типа закиси азота, энфмора-на, циклопропана обнаружен частичный эффект налаксона по восстановлению болевой чувствительности и полное блокирова­ние действия таких аналгетиков, как фенобарбитал, диазепам, пропанидид. Анестезия, вызванная стрессом, не устраняется на-лаксоном даже при введении очень высоких доз (20 мг/кг).

Исследования последнего времени позволили выделить, в зависимости от эффектов налаксона, две разновидности аналге­зии: налаксон-чувствительную, которая может быть получена в Условиях длительных ноцицептивных раздражений, и налаксон-йечувствительную, которая возникает при острых болевых воздействиях. Различие эффектов налаксона объясняется включени­ем разных механизмов антиноцицепции, т.к. при длительных и перемежающихся ноцицептивных воздействиях включается в первую очередь опиоидный и меньше адренергический меха­низм. При острых же болях первостепенное значение принадле­жит адренергическому механизму, нежели опиоидному. Кроме налаксона антагонистами опиоидов являются производные тро-пана, тропина, тропинона. Они также ослабляют аналитический эффект опиатов (Закусилов В.В., Булаев В.М., 1980).

Схематический механизм действия экзо- и эндогенных опиатов и их антагониста налаксона представлен на рис. 6. Опиа­ты соединяются с рецепторами (А) и так как имеют большие раз­меры, то препятствуют соединению с ними нейротрансмиттера (субстанция Р). Налаксон (Б, 2) соединяется с рецепторами не полностью, что дает возможность соединиться нейротрансмиттера ру с постсинаптической мембраной, и поэтому введение налаксона на фоне аналгезии восстанавливает болевую чувствительность.

Известно, что эндогенные опиаты обладают и пресинаптическим действием. В результате этого уменьшается выделение дофамина, ацетилхолина и даже основного медиатора боли - суб-станции Р, а также простагландинов.
По мнению Ю.П.Лиманского (1986), опиаты вызывают угнетение в клетке функции аденилатциклазы, уменьшение образования цАМФ и, как следствие, торможение выделения медиато-ров в синаптическую щель. Этот процесс, по его мнению, может компенсаторно увеличивать активность ферментов, повышающих образование ЦАМФ и таким образом способствовать появлению зависимости к опиатам.

2. Адренергические механизмы обезболивания
Значение моноаминов исключительно велико в механизме формирования боли. Истощение моноаминов в ЦНС усиливает восприятие боли за счет уменьшения эффективности эндогенной антиноцицептивной системы (Goadsby P., Lance L, 1990).
Низкий уровень серотонина в плазме крови и одновременно увеличение общего количества в лимфоцитах и моноцитах обнаруживается при хронической головной боли напряжения (Giacovazzo M. et al., 1990). Кроме того, показано, что введение пред­шественника норадреналина (L-DOPS) вызывает антиноцицеп-тивный эффект за счет увеличения в ЦНС уровня норадреналина, Который, по мнению H.Takagi и A.Harima (1996), угнетает прове­дение импульсов на уровне задних рогов спинного мозга и суп-распинально. Известно, что норадреналин тормозит проведение Ноцицептивных импульсов как на сегментарном (спинной мозг), Так и стволовом уровнях. Этот эффект связывают с взаимодейст­вием его с α2-адренорецепторами, т.к. норадреналин не обнару­живается при предварительном введении α-адреноблокаторов, например фентоламина (Yaksh Т. et al., 1984). Причем, α1- и α2-адренорецепторы существуют как постсинаптические образования.
Опиатные и адренергические рецепторы в спинном мозге опосредуют реакции животных на сильные стимулы, т.е. только определенные типы соматической стимуляции будут увеличивать выделение моноаминов и опиатных веществ в спинном мозге. В то же время на уровне ствола мозга обнаружена активация тормозных нейронов норадреналином, особенно гигантоклеточного ядра, ядер большого шва, голубого пятна и мезэнцефалической ретикулярной формации. При введении пропранолола (5 мг/кг) за счет его взаимодействия с β-адренергическими рецепторами по­давляются антиноцицептивные эффекты.

Норадренергические нейроны сосредоточены в латеральном отделе ствола и промежуточном мозге, особенно ими богата ре­тикулярная формация мозга. Часть их аксонов идет к коре мозга, а другая - к образованиям переднего мозга. Если активировать центральные адренергические структуры, формируется аналгезия с подавлением эмоционально-поведенческих реакций и гемодинамических проявлений боли. Причем, адренергические механизмы супрасегментарного уровня регулируют гемодинамические реакции с участием α2-адренорецепторов (Wei П., Pctrovaara А., 1997), а сегментарного - поведенческие проявления, реализуемые через α1-адренорецепторы. В регуляции гемодинамических сдвигов при боли основное значение принадлежит не опио-идергическим структурам, а адренергическим. По мнению А.А.Зайцева (1984), сохранение на фоне опиатов реакции системы кровообращения на боль говорит о том, что резкие гемодинамические сдвиги при боли (в том числе и увеличение АД) вклю-чают болеутоляющие механизмы за счет прямого и барорецеп-торного влияния. Кроме того, показано, что при действии агонистов на центральные (α2-адренорецепторы, осуществляющие ре-гуляцию системы кровообращения, обеспечивается устранение прессорных реакций и одновременно повышается аналгезия, вы-зываемая как наркотическими, так и ненаркотическими аналгети-ческими средствами (Зайцев А.А., 1989; Gordon N. et al., 1992; GaumanD., 1995). При сильном болевом воздействии активируются отрица­тельные эмоциогенные зоны гипоталамуса, и возбуждается адре-лергический механизм, отчего и происходит блокада болевой импульсации с последующим вовлечением и опиатного механиз­ма. Е.О.Брагин (1985) считает, что периферическая катехолами-новая система подавляет, а центральная - активирует механизм антиноцицепции. Наблюдения и экспериментальные исследова­ния других авторов свидетельствуют о том, что активация цен­тральных адренергических механизмов эфедрином вызывает аналгезию у оперированных и неоперированных крыс, снижая их ориентировочные и двигательные реакции на боль (Ярош А.К., 1987).

Исследования последнего времени показали, что трансплан­тация хромаффинных клеток в спинальное субарахноидальное пространство ослабляет проявления острой и хронической боли в эксперименте, что лишний раз подтверждает роль катехоламинов (адреналина и норадреналина) в антиноцицепции (Sagan L, 1992; Siegan I., Sagan I., 1997; Decosterd I. et al., 1998). Истощение депо моноаминергических соединений введением резерпина, тетрабензамина блокирует аналгезию, а восстановление уровня катехоламинов нормализует ее (Калюжный Л.В., Голанов Е.В., 1980). В настоящее время доказано сопряженное участие опиои-дергических и адренергических механизмов в регуляции болевой чувствительности. Отсюда, по мнению В.А.Михайловича и Ю.Д.Игнатова (1990), вытекает его прикладное значение, заклю­чающееся в том, что появляется возможность уменьшения дози­ровки наркотических аналгетиков при сочетанном применении опиатных и адренопозитивных веществ. По данным вышеуказан­ных авторов, существует общий механизм пресинаптической ре­гуляции норадренергической передачи возбуждения в ЦНС, в ко­торый вовлечены α2-адренорецепторы и опиатные рецепторы. Поэтому адренопозитивные средства и опиаты через независи­мые места связывания запускают общий механизм, обусловливающий коррекцию повышенного оборота норадреналина при отмене опиатов. Кроме того, у пациентов с толерантностью опиатам и опиоидам удается пролонгировать медикаментозное обезболивание адренопозитивными веществами.

Дофаминовая система также принимает участие в регуляции боли. Уменьшение аналгезии при стрессе, аурикулярной электроакупунктуре дает блокада дофаминовых рецепторов галоперидолом или связывание дофамина. Активация дофаминерги-ческой системы усиливает морфиновую анестезию, а снижение уровня дофамина уменьшает аналгезирующий эффект (Васильев Ю.Н., 1982).

Выяснено, что при болевом воздействии и стрессе резко ак­тивируется симпато-адреналовая система, мобилизуются тропные гормоны, β-липотропин, β-эндорфин и энкефалины - мощные аналгетические полипептиды гипофиза. Попадая в спинномозго­вую жидкость, они влияют на нейроны таламуса, центрального серого околоводопроводного вещества мозга, задние рога спин­ного мозга, тормозя образование медиатора боли - субстанции Р и обеспечивая таким образом глубокую аналгезию. Одновремен­но с этим усиливается, вероятно, образование серотонина в большом ядре шва, который также тормозит реализацию суб­станции Р. Эти же механизмы обезболивания включаются при акупунктурной стимуляции неболевых нервных волокон.
Среди других гормональных продуктов, оказывающих аналитический эффект без активации опиатной системы, назы­вают вазопрессин, ангиотензин, окситоцин, соматостатин, нейро-тензин. Причем, аналгетический эффект последнего в 100 - 1000 раз сильнее энкефалинов, и боль не восстанавливается налаксо-ном (Калюжный Л.В., 1984).

О важной роли возбуждения центральных α2-адренорецепторов в функционировании антиноцицепции сви­детельствует высокая эффективность использования агонистов α2-адренорецепторов (клофелин, сирдалуд) при лечении боли.
В нашей лаборатории нейрогуморальной регуляции боли были исследованы изменения уровня биогенных моноаминов в ноци- и антиноцицептивных структурах мозга крыс при острой соматической боли (Шумарин А.Е., 1999). Установлено, в частности, что в острый период развития болевого синдрома перестройка ноци- и антиноцицептивного взаимодействия в ЦНС проявляется гетеротопными изменениями адренергического фона с акцентом на разные функциональные элементы. В центральном звенe антиноцицептивной системы - центральном сером около-водопроводном веществе выявлен значительный рост всех фрак-ций катехоламинов (адреналина, норадреналина и, особенно, до-фамина). В центре ноцицепции - таламусе, формируется диамет­рально противоположная тенденция к ослаблению катехолами-нергической активности. В неспецифических ноци- и антиноци-цептивных структурах мозга, участвующих в процессах модуля­ции болевой и противоболевой активности, так же как и в цен-тральном сером околоводопроводном веществе возрастает общая концентрация катехоламинов, но эта реакция дифференцирована. В соматосенсорной зоне коры резко повышается уровень дофа­мина, тогда как в гипоталамусе дофаминергическая доминанта сменяется норадренергической. На сегментарном уровне прове­дения ноцицептивной импульсации. В острый период соматиче­ской боли на фоне снижения концентраций адреналина и дофа­мина формируется тенденция к росту фракции норадреналина.

Важно отметить, что в этот период во всех исследованных структурах головного и спинном мозге регистрируется усиление метаболизма серотонина, который, как известно, является мощным модулятором катехоламинергических эффектов в ЦНС, реа­лизуемых на уровне α1- и α2-адренорецепторов.

Полученные в наших исследованиях экспериментальные Данные свидетельствуют о том, что центральные катехоламинер-гические механизмы являются необходимыми компонентами сложных процессов ноци- и антиноцицепции и их важнейших со­ставляющих: перцепции, трансмиссии и модуляции ноцицептив-ного потока на сегментарном и супрасегментарном уровнях.
Таким образом, к настоящему времени сформулирована концепция адренергических механизмов регуляции болевой чувствительности. Согласно В.А.Михайловича и Ю.Д.Игнатова (1990), преимущество адренергических над опиоидергическими механизмами регуляции боли в их токсикоманической безопас-ности, вегетокоррегирующем действии. Поэтому сейчас широко рекомендуется в клинике при лечении болевых синдромов адре-нопозитивные лекарственные препараты. Они эффективно используются при инфаркте миокарда, в послеоперационном пе-риоде, нормальных и осложненных родах, у инкурабельных он-ко логических больных.

5. Серотонинергические механизмы обезболивания
Значение серотонинергической системы в антиноцицепции неоднозначно. По мнению Е.О.Брагина (1985), серотонин не оказывает влияния на антиноцицептивную систему; по другим данным, серотонин участвует в активации противоболевой системы (Вальдман А.В., 1980; Maciewicz R., Sandrew В., 1985).
Серотонинергические нейроны обнаружены в продолговатом мозге, мосте, ядрах шва. Их аксоны заканчиваются в желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга. Обнаружено уменьшение опиатной анестезии при снижении уровня серотонина в этих образованиях. Кроме того, выяснено, что нисходящее тормозное влияние ядер шва и центрального серого околоводо-проводного вещества является серотонинергическим. Подавление этой системы антисеротонинергическими веществами также уменьшает степень выраженности аналгезии. По данным В.А.Михайловича и Ю.Д.Игнатова (1990) морфин вызывает изменение метаболизма серотонина в головном мозге и увеличение уровня его метаболита - 5-оксииндолуксусной кислоты. Полагают, что морфин, с одной стороны, непосредственно активирует серотонинергические нейроны, в результате чего усиливается его выход и метаболизм, а с другой стороны, под влиянием морфина этот эффект, возможно, связан с увеличением уровня триптофана.
Таким образом, делается вывод о том, что серотонин необ-ходим для проявления центрального действия морфина, поскольку изменение серотонинергической медиации влияет на его анал-гетический, локомоторный, эйфорический и гипотермический эффекты.

Пересадка клеток, продуцирующих серотонин, в субарахноидальное пространство спинного мозга крыс ослабляет проявления хронической боли, вызванной сдавлением седалищного нерва (Eaton M. et al., 1997). Микроионтофоретическое введение серотонина угнетает формирование разряда нейронов в заднем роге спинного мозга (Ruan H. et al., 1996), что указывает на его важную роль в модуляции боли на сегментарном уровне.

В других экспериментах показано, что истощение в синап­сах норадреналина и серотонина в результате введения резерпина провоцирует головную боль. Считают, что серотонин большого ядра шва тормозит передачу болевых импульсов (Лиманский Ю.П., 1986). Установлено, что норадреналин, серотонин и дофа-минергические структуры мозга сосредоточены на передаточных участках болевых путей. Имеется интересное экспериментальное наблюдение, когда при раздражении ядер шва, голубого пятна, центрального серого околоводопроводного вещества развивается глубокая аналгезия, вследствие накопления в спинно-мозговой жидкости серотонина и норадреналина. Серотонин и вещества, стимулирующие его синтез, усиливают опиатную аналгезию, снижение же серотонина (введение парахлорамфетамина, пара-хлорфенилаланина, фенфлюрамина) уменьшает морфиновую аналгезию (Васильев Ю.Н., 1982).

Внутрижелудочковое введение агониста серотонина АТЗ-рецепторов оказывает аналгетический эффект при экспери­ментальной боли, вызванной термической травмой и формалином (Giordano I., 1991).
Болевая чувствительность находится в зависимости от ней-ротрансмиттерного и медиаторного обмена (Калюжный А.В., Голанов Е.В., 1980). Известно, что серотонинергический антиноци-цептивный механизм оказывает тормозное влияние на болевую чувствительность. Блокада серотонина ведет к гипералгезии и это связано с понижением болевого порога. Также обнаружено, что при депрессии в плазме крови уменьшается содержание серото­нина.

Как показали исследования I.Haze (1991), оральный прием предшественника серотонина L-триптофана, а также прием ле­карств, повышающих уровень серотонина или блокирующих его обратный захват, увеличивают порог боли и уменьшают перцепцию боли. Кроме снижения перцепции боли, увеличение серотонина в мозге, например при акупуктуре, оказывает и антидепрессивный эффект (Chen A., 1992).

По мнению R.Maciewicz и B.Sandrew (1985), избыток серотонина, особенно в медиальном таламусе, ингибирует клетки этой зоны, реагирующие на боль. В зоне большого шва, являющегося важнейшей областью нисходящих аналитических путей нейротрансмиттером служит серотонин, которому принадлежит исключительная роль в генезе, например, головной боли. Установлено, что перед приступом головной боли содержание серотонина резко повышается в плазме крови с развитием вазоконстрикции. Это ведет к усилению выведения серотонина в неизменном виде с мочой, распаду его под влиянием моноаминооксида-зы, а, следовательно, к уменьшению содержания этого моноамина в плазме, мозговых структурах антиноцицептивной системы и появлению боли.

Исследованиями P.Goadsby и I.Lance (1990) показано, что внутривенное введение серотонина уменьшает болевые проявления мигрени. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-НТ2 предохраняют развитие мигрени.
В наших исследованиях, посвященных проблеме моноаминергической регуляции боли, были изучены, в частности, особенности обмена серотонина в ЦНС у крыс с острой соматической болью (Шумарин А.Е., 1999). Установлено, что в начальный период развития острого болевого синдрома у животных повышается содержание серотонина и его метаболита -5-оксииндолуксуной кислоты в структурах головного мозга (коре, гиппокампе, таламусе, гипоталамусе, центральном сером око-ловодопроводном веществе, продолговатом мозге) и спинном мозге. При этом наиболее значительный подъем концентрации моноамина и 5-оксииндолуксусной кислоты отмечается в структурах, ответственных за проведение (спинной мозг), трансмиссию (ретикулярная формация) и перцепцию (кора мозга) ноци-цептивных импульсов.

В центральном звене ноцицепции - таламусе - достоверный рост концентрации серотонина не сопровождается существеным изменением содержания 5-оксииндолуксусной кислоты, тогда как в центральном сером околоводопроводном веществе и гипотала­мусе (в центрах формирования антиноцицептивных и адаптаци­онных реакций), напротив, преимущественно увеличивается ко­личество 5-оксииндолуксусной кислоты.

Факт накопления серотонина в таламусе в острый период болевого стресса, на наш взгляд, косвенно подтверждает мнение R.Maciewicz и B.Sandrew (1985) о модулирующем влиянии этого моноамина на чувствительность специфических нейронов, вос­принимающих и трансформирующих ноцицептивный сигнал. В то же время отмеченный в этот период в центральном сером око­ловодопроводном веществе и гипоталамусе сдвиг метаболизма серотонина в сторону его усиленной утилизации и превращения в 5-оксииндолуксусную кислоту свидетельствует о преимущест­венной активации серотонинергической медиации в этих антино­цицептивных структурах.
Анализ полученных в этих исследованиях данных позволил прийти к заключению о полифункциональной роли серотонина в системе боли и как мощного модулятора ноцицептивной инфор­мации в ЦНС, и как ведущего медиатора антиноцицептивных ре­акций.

Другие исследования, проведенные в нашей лаборатории (Зайнаб А., 1995), и экспериментальные исследования М.Ко с со-авт. (1997) выявили снижение количества норадреналина и серо­тонина в структурах головного мозга, а также в шейном, грудном и поясничном отделах спинного мозга при старении. С этими из­менениями обмена моноаминов в ЦНС мы связываем повышение болевой чувствительности при старении организма/
Синтез серотонина в мозге женщин на 50 % меньше, чем у мужчин. Это объясняет более высокую чувствительность женщин к боли и более частое ее возникновение по сравнению с мужчи­нами (Вейн A.M., 1999). В связи с этим в последнее время для ле­чения хронических головных болей напряжения используются ингибиторы обратного захвата серотонина в пресинаптической Мембране. Для этой цели используют флуоксетин, пароксетин, серталин (Вознесенская Т.Г., Вейн A.M., 2000).
Таким образом, не вызывает сомнения, что серотонинерги-ческий механизм регуляции является необходимым компонентом сложного аппарата управления процессами ноцицепции и анти-ноцицепции. Регулирующие эффекты серотонина проявляются на всех уровнях функциональной Системы боли, включая процессы возникновения, проведения, перцепции, модуляции ноцицептив-ного потока и формирования антиноцицептивной составляющей в общей реакции организма на боль.

4. Холинергические механизмы обезболивания
В последние годы широко и интенсивно изучается роль холинергических механизмов в формировании боли. Известно, что холинергические вещества возбуждают гиппокамп, введение морфина с холинергическими препаратами резко усиливает аналгезию. Обнаружено (Ярош А.К., 1987), что у интактных крыс ак­тивация холинергической системы и накопление ацетилхолина способствует аналгезии.

Активация холинергической медиации халантолином уменьшает двигательную реакцию на боль, но усиливает интен­сивность эмоциональных проявлений. При блокаде Н- и в мень­шей степени М-холинорецепторов в первые трое суток послеопе­рационного периода обнаружено ослабление ориентировочно] реакции на боль. Введение холиномиметика прозерина, а также М-холинергических веществ в зону центрального серого около-водопроводного вещества усиливает обезболивающий эффект, что является результатом вовлечения ацетилхолина в реакцию обезболивания на уровне среднего мозга (Голанов Е.В., 1979; Вальдман А.В., 198.0). Активация холинергической системы усиливает, а блокада ее ослабляет морфиновую анестезию. Высказы-вается предположение (Terman G. et al., 1984), что связывание ацетилхолина с определенными центральными мускариновыми рецепторами стимулирует высвобождение опиоидных пептидов, вовлеченных в стресс-аналгезию.

В последнее время появились исследования, которые пока-зывают, что при применении ботулинического токсина типа А (ВТХ-А) ослабляется интенсивность мышечной боли (Wells C., 2001; Jose A., 2001; Royal M., 2001; Schwartz M., 2001). Полагают, что такой аналгетический эффект обусловлен влиянием на ней-ромышечный синапс, где тормозится выделение ацетилхолина и в результате формируется мышечная релаксация. Кроме умень­шения гипервозбудимости мышц ботулинический токсин также оказывает прямое антиноцицептивное действие за счет снижения нейронной активности, уменьшения выделения нейропептидов и периферической чувствительности. Отмечено также, что влияние на интенсивность боли при введении ботулинического токсина начинается через 3 дня и достигает максимума через 4 недели. Продолжительность его аналгетического действия до 6 месяцев.

5. ГАМК-ергические механизмы обезболивания
Гаммааминомасляная кислота (ГАМК) регулирует болевую чувствительность, подавляя эмоционально-поведенческие реак­ции на боль.
Ноцицептивное воздействие сопровождается повышением уровня ГАМК и угнетением ее ферментативной инактивации в структурах переднего мозга (Игнатов Ю.Д., 1982; Игнатов Ю.Д., Андреев Б.В., 1982). Снижение в мозге активности фермента ГАМК-трансферазы и уменьшение в результате этого инактива­ции рассматривается как защитный механизм, направленный на усиление процессов торможения (Галустян Г.Э., 1982). Боль, ак­тивируя ГАМК и ГАМК-ергическую передачу, обеспечивает адаптацию к болевому стрессу.

При острой и хронической боли (Андреев Б.В., 1993) пер­воначально обнаружена активация синтеза и катаболизма ГАМК, последующее снижение ее ферментативного разрушения и, как следствие, увеличение концентрации ГАМК в различных струк­турах мозга. Введение экспериментальным животным ГАМК-агонистов и ингибиторов ГАМК-трансаминазы при ост­рой и хронической боли уменьшают нарушения поведения и со­матического статуса животных. Обнаружена зависимость ГАМК-ергического болеутоляющего эффекта от функциональной активности других гуморальных антиноцицептивных механизмов - опиоид-, адрен-, холин- и серотонинергических.

Известно, что центральное серое околоводопроводное ве-Щество оказывает тормозное ГАМК-ергическое влияние на нейроны ретикулярной формации и ядер шва ствола мозга, которые принимают участие в нисходящем контроле болевого потока на спинальном (сегментарном) уровне.

Интересны взаимоотношения между ГАМК, опиатами и опиоидами. Экспериментально показано, что под влиянием последних увеличивается выход ГАМК в центральном сером око-ловодопроводном веществе и дорсальном ядре шва у крыс.
ГАМК в больших дозах ускоряет и увеличивает длительность морфиновой анестезии. Наоборот, блокаторы ГАМК-рецепторов уменьшают интенсивность морфиновой аналгезии и эффекты энкефалинов. По данным В.А.Михайловича и Ю.Д.Игнатова (1990), активация ГАМКВ и опиатных рецепторов относительно независимы, в то время как аналгезия и толерант-ностьк болеутоляющему эффекту ГАМКа-агонистов реализуется с вовлечением опиоидергической системы. На сегментарном уровне опиоид- и адренергические механизмы принимают участие в формировании толерантности к аналитическому действию ГАМК-позитивных веществ.

Введение ГАМК-позитивных препаратов вызывает аналгезию. Например, введение агонистов ГАМК-рецепторов (бакло-фен, депакин) уменьшает хроническую боль у животных и нормализует их поведение. Учитывая это, считают целесообразным при хронической боли назначать ГАМК-позитивные средства (баклофен, депакин) с наркотическим аналгетиком типа промедола (Игнатов Ю.Д., 1986).